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一文详解重症肌无力多靶点治疗的现状和问题

重症肌无力(myastheniagravis,MG)是迄今为止认识最为充分的自身免疫病之一,其临床症状的出现主要与两个环节有关。

(1)抗体介导、细胞免疫依赖和补体参与的自身免疫异常

涉及复杂的免疫网络,为MG发病机制的上游环节,对其中主要「靶点」的有效干预属于对因治疗。

(2)免疫异常所致神经肌肉接头(neuromuscularjunction,NMJ)乙酰胆碱的传递障碍

涉及乙酰胆碱传递通路,为MG发病机制的下游环节,对其中主要「靶点」的治疗属于对症治疗。

先来认识下神经肌肉接头的突触传递

神经冲动到达运动末梢,使囊泡内的乙酰胆碱以量子形式胞吐和释放。乙酰胆碱通过突触间隙到达突触后膜,与乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AChR)结合引起能启动肌细胞兴奋-收缩耦联的动作电位。

乙酰胆碱可由乙酰胆碱脂酶(acetylcholinesterase,AChE)水解为胆碱和乙酸而终止其作用。

此外,Agrin-LRP4-MuSK-Dok7蛋白组的存在有助于维系神经肌肉接头功能的完整性。

分泌蛋白Agrin从突触前膜释放后与后膜的低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)相结合,促进LRP4与肌肉特异性激酶(MuSK)的联结并使MuSK磷酸化,继而募集Dok7使其酪氨酸磷酸化,激活胞质内信号转导通路后通过锚定Rapsn诱导AChR的簇集。

再看看MG免疫发病机制与免疫网络

在遗传易患性和分子模拟等特殊情形下,机体会产生抗AChR的抗体(AChR-Ab)。在终板区,AChR-Ab与AChR结合后,经补体的参与加速AChR破坏,影响神经与肌肉的信号传递而致病。

在此过程中,调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞17(Th17)通过Th1/Th2之间的细胞因子平衡影响B细胞产生抗体。

IL-6影响Treg和Th17细胞的分化平衡;Th17细胞分泌IL-17A、IL-21、IL-22等因子促进特异性B细胞的活化。

抗原呈递细胞(APC)摄取抗原AChR,经加工处理后与APC产生的主要组织相容性复合体(MHC)结合成复合物,被CD4+T细胞受体(TCR)特异性识别,导致IL-4、IL-6等细胞因子上调,进而激活B细胞分化为浆细胞,产生抗AChR的抗体(AChR-Ab)。

发病机制的新认识促成了MG的多靶点治疗

1.改善乙酰胆碱在神经肌肉接头传递的多靶点治疗

除了传统的胆碱酯酶抑制剂之外,改善NMJ传递的策略可从相对增加突触前膜囊泡释放、抑制突触间隙乙酰胆碱水解和优化AGRN-LRP4-MUSK-DOK7通路等方面进行干预。

寡义核苷酸Monarsen可「沉默」ACHE基因的表达,降低AChE-R的水平,从而减少乙酰胆碱的降解。

一项Ⅱ期临床研究观察了16例抗体阳性MG患者的疗效,其中14例有显著改善。近期研究表明β2-肾上腺素能激动剂能代偿性稳定运动终板结构和AChR的簇集,部分减轻MuSK信号通路的障碍。

2.抑制T、B淋巴细胞增殖周期的治疗

以往传统的免疫抑制剂诸如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯都属于淋巴细胞增殖周期抑制剂。

甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯主要抑制静止期和DNA合成期,而环磷酰胺则非特异性抑制休眠期、静止期、DNA合成期、有丝分裂前期和有丝分裂期。

3.通过信号转导通路抑制T细胞的治疗

他克莫司和环孢素均属于亲免素结合剂,可与T细胞胞质内的亲免素结合后抑制神经钙调蛋白,导致活化T细胞核因子胞浆成分(NFATc)不能去磷酸化。进而通过抑制T细胞核内IL-2、IL-3和IL-4等炎性因子的转录,抑制T细胞功能。

糖皮质激素的免疫药理作用较为复杂,可通过阻断活化蛋白1(AP-1)而抑制NFATc,发挥与他克莫司和环孢素类似的抑制T细胞作用。

近期的一项荟萃分析纳入5个高质量临床研究的结果表明,他克莫司治疗6个月后MG患者的临床评分可获明显改善。两项高级别的研究结果表明环孢素可改善MG患者的症状和降低血清AChR抗体滴度。

4.清除B细胞的靶向治疗

B细胞是MG发病机制的主要效应细胞(浆细胞)的前体细胞,利妥昔单抗是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,主要通过抗体依赖细胞毒作用、补体依赖细胞毒作用和凋亡等机制清除循环B细胞。

目前已有较多观察性研究结果表明,利妥昔单抗可明显改善难治性MG的临床症状,且MuSK-MG的疗效优于AChR-MG。

近期有初步研究表明,单次小剂量(mg)利妥昔单抗治疗难治性MG半年后,外周血B细胞仍维持较低水平,且临床评分可获明显改善。

耶鲁大学完成了一项Ⅱ期临床研究(NCT),研究提供了IV类证据,对于MuSK-MG患者,利妥昔单抗增加了有利结果的可能性。

5.针对细胞因子的靶向治疗

肿瘤坏死因子α(TNF-α)参与脾脏及淋巴结生发中心的形成,且在EAMG发展中参与AChR特异性T及B细胞的形成。然而,TNF-α单抗治疗MG的疗效并不确定。

IL-6可介导Treg转化为致病性的Th1细胞,托珠单抗是IL-6受体的拮抗剂,抑制IL-6信号转导作用。有个例报道表明对利妥昔单抗疗效不佳的患者使用托珠单抗有效,并且能明显降低患者血清AChR抗体滴度。

6.清除循环抗体的治疗

血浆置换和静脉输注人体免疫球蛋白(IVIg)是清除MG患者体内致病性抗体的有效方法,且两者治疗效果相当。

一项Ⅱ期临床研究的结果在年的美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeurology)年会上发布,数据表明efgartigimod可显著降低血清AChR抗体滴度和改善MG患者病情。

7.针对补体的靶向治疗

依库组单抗是针对C5的人源性单克隆抗体,通过与C5特异性结合,抑制C5分解为C5a和C5b,进而阻止攻膜复合物(membraneattack







































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