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环境与原发性胆汁性肝硬化

环境与原发性胆汁性肝硬化

陈丽萍(复旦大学附属公共卫生临床中心)赵红吕蓓程计林

中华肝脏病杂志,

,24(07):-.DOI:10./cma.j.issn.-..07.

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自身免疫性肝病是一类被较早认识的自身免疫性疾病,根据免疫攻击的靶标不同,自身免疫性肝病可以分为以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎、以肝内胆管损伤为主的原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)和以肝外胆管损伤为主的原发性硬化性胆管炎,若同时存在肝细胞和胆管的损伤,则称为重叠综合征[1]。

在报道的所有自身免疫性疾病中,PBC在一级亲属中的发病率及同卵双胞胎中表现的一致性最高[2];这都表明PBC存在某些易感基因,遗传因素在其发病过程中发挥着极其重要的作用。然而,特定的区域会出现特定的PBC高发病率,据报道,英国PBC的发病率为(~)/万,高于澳大利亚的19/万的发病率,但是英国人移民到澳大利亚后,PBC的发病率下降到了47/万;相应的,移居到英国的印度人中,PBC的发生率明显上升[2]。居民迁徙到新地区后其PBC发病率往往与新地区趋于一致,PBC发病率高可能与同享一个环境因子有关。

尽管目前针对PBC的相关基因及机体免疫调节机制的研究很多,但是确切病因及机制并不完全明确,疾病的集群性、不同地理区域的发病率的差异、异卵双胞胎表现的一致性以及同卵双胞胎发病的不一致都提示着环境因素与PBC相关[3]。故就环境因素在PBC的发生、发展过程中的影响作一综述。

一、概述及流行病学

作为一种典型的自身免疫性疾病,PBC具有特异性的自身抗体——抗线粒体抗体(anti-mitochondrialanti-body,AMA),AMA可分为9个亚型,其中M2的特异性最高。AMA识别的抗原主要分布在线粒体内膜上,是2-氧酸脱氢酶(2-OADC)复合物家族成员,包括丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(PDC-E2)、支链2-氧酸脱氢酶复合物、酮戊二酸脱氢酶复合物和二氧硫辛酰胺脱氢酶结合蛋白。大多数情况下,T淋巴细胞与AMA攻击的主要靶位都是PDC-E2。

PBC是在各种机制作用下,机体对线粒体抗原失去耐受,其本质是一种免疫介导的中小型肝内胆管破坏为特点的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,多发生于50岁以上的女性,且以白种人居多。乏力和瘙痒是本病最常见的首发症状,最终发展为肝硬化和肝衰竭,该病在不同地区的发病率和患病率差异很大,在北欧、北美的发病率较高,而在东亚、非洲,澳大利亚发病率相对较低,这可能反映环境因素对疾病的影响导致的差异,也可能反映了对疾病认识程度及检测手段的差异[4];系统的流行病学研究将能更好地帮助我们揭示环境在PBC发生过程中的作用。

二、PBC的风险因素

国外学者Parikh-Patl等[5]通过对例PBC患者、例PBC患者的兄弟姐妹以及位正常者进行一系列规范化的问卷调查,发现患者一级亲属中自身免疫性疾病的发病率较高,患者普遍存在吸烟史、扁桃体切除史以及复发性阴道和尿路感染史,另外,患者的甲型肝炎病毒以及带状疱疹病毒的感染率也高于正常人。Grshwin等[6]在例PBC患者的研究中也发现患者的吸烟率、泌尿系统感染率和一级亲属中PBC发病率均较高,同时发现激素替代疗法(HRT)与PBC的发病率存在一定的关联。

新近研究结果表明,吸烟、使用染发剂、牛皮癣病史、尿路感染、带状疱疹病毒感染等可能是自身免疫性疾病的危险因素,该研究第一次提到,妊娠瘙痒可能也是PBC的一个风险因素[7]。Corpchot等[8]则发现,除妊娠期间的瘙痒症外,PBC患者中稽留流产与宫外孕发生率明显高于对照组。然而该研究并未发现染发剂、暴露于特定的毒素、激素替代治疗以及先前的手术史与PBC存在任何关联。

1外源性物质:

许多外源性物质与人类自身免疫性疾病有关[9];肝脏是主要的解毒器官,环境中的各种毒素或化学物质进入人体后,通常经过肝脏代谢,这就增加了肝细胞、胆管上皮细胞与外源性化学物质接触的概率。很早就有报道,在有毒废物处置场所附近生活的居民,PBC的发生率较高[2]。

Amano等[10]报道了包括2-苯甲酸、氯乙酸等在内的种常见的外源化学物质与人体的PDC-E2结构类似。这些外来抗原通过分子模拟机制引起机体产生免疫应答,产生既可以针对外来抗原,又可以针对人体自身PDC-E2的抗线粒体抗体,由此发生交叉免疫反应,该过程中硫辛酸的免疫原性起关键作用。对PDC-E2分子的大部分而言,硫辛酸通过其"摆动手臂"的旋转能力使二硫戊环易受外源性物质的影响,硫辛酰基环的结构改变包括S-S链接的破坏,致使硫辛酸"激活",能够容受外源性物质的修改以及随后的AMA识别[11]。硫辛酸的同类化合物(如6-溴己酸)能够诱导实验动物产生AMA[12]。与天然硫辛酸残基相比,硫辛酸的同类化合物所诱发的循环抗体对PDC-E2的血清学反应强得多[13]。

另外,实验证明,在家兔体内给予一种卤代物,无需PDC-E2的多肽主干就能诱导AMA产生,但未能导致肝脏损伤,这与人类在肝损伤出现前几年AMA就已呈阳性情况一致[14]。

2亲电子药物:

某些药物在代谢过程中被激活成亲电子中间产物,通过修饰自身蛋白或与自身蛋白结合,产生新的抗原决定簇,打破机体的免疫耐受,被机体免疫系统视为非己成分而诱发免疫应答。

服用推荐剂量的乙酰氨基酚(APAP),85%以无毒化合物形式经肝代谢,剩余15%通过细胞色素P酶转化为高度亲电子代谢物——苯醌亚胺(NAPQI)。在谷胱甘肽(GSH)以还原型存在时,NAPQI可共价连接到GSH,或者转换为APAP[11]。但是,过量APAP会使上述机制失效,细胞内GSH大量减少,甚至耗竭,致使有活性的NAPQI蓄积。在APAP中毒患者中,35%出现了与PBC患者具有相同特异性的AMA[11]。AMA是针对PDC-E2硫辛酰基结构域的特异性抗体,因此硫辛酰基结构域是APAP等亲电子代谢物的靶标。由于过量APAP所致的细胞GSH耗竭,在有活性的NAPQI或其他亲电子因素作用下,通过修改自身PDC-E2的抗原性,导致基因易感个体免疫系统的暴露,促使机体耐受性减弱,产生自身免疫攻击并最终导致PBC的发生[11]。

3微生物感染:

在迄今所有研究的微生物中,新鞘脂菌属单胞菌的PDC-E2样蛋白与人类PDC-E2的同源程度最高,要比大肠杆菌高~0倍。理论上新鞘脂菌属单胞菌可以从两个方面打破自我耐受性:(1)亚临床感染;(2)通过代谢存在于环境中的外源性物质。在最初研究中,调查了来自米兰、意大利等77例PDC-E2抗体阳性的PBC患者,全部存在新鞘脂菌属单胞菌抗体,并且抗体滴度与人类PDC-E2抗体滴度类似,而其他地区的PBC患者也存在新鞘脂菌属单胞菌感染史[15]。该菌广泛存在于自然界中,对人类不致病,可以调节雌激素的活化,可能与证据确凿的女性PBC的高发病率有关[13]。

另外,有学者从PBC患者的肝组织和引流区淋巴结中发现了人类逆转录病毒的证据,从而提出逆转录病原体感染理论[16]。逆转录病毒感染机体后,或直接通过病毒细胞变性反应,或间接通过病毒蛋白与自身PDC之间发生交叉免疫反应,引起胆管上皮细胞损伤而致病。乳酸杆菌和衣原体,同样具有人体PDC同源性的结构(尽管反应性远远低于大肠杆菌、鞘氨醇单胞菌),因而也被认为是PBC相关的病原体[17]。接触或感染了与具有人类PDC-E2密切同源物质的微生物,通过Toll样受体和病原体相互作用,启动和介导针对自体PDC表型的免疫应答,从而诱发疾病[13]。除此之外,最近的研究发现在PBC患者中,弓形虫、幽门螺杆菌、EB病毒、巨细胞病毒的血清阳性率较高,提示这些病原体在疾病发展过程中的潜在影响[18]。

4复发性尿路感染:

除上述病原体外,大肠杆菌引起的复发性尿路感染也是导致PBC发生的危险因素。Grshwin等[6]发现,60%的PBC患者有尿路感染史。而尿路感染多出现在PBC发生之前[18];这在某种程度上表明复发性尿路感染是导致PBC发生的原因,并非结果。

同其他微生物感染相似,大肠杆菌诱发PBC的机制可能也是基于大肠杆菌和PDC-E2免疫表位之间的同源性。先前研究认为,感染大肠杆菌可诱导人体产生既针对大肠杆菌又针对人类PDC-E2同源序列的抗菌免疫反应[19]。在尿路感染实验模型中,致肾盂肾炎大肠杆菌侵入膀胱上皮细胞,可以导致菌尿反复发作,而小鼠接种大肠杆菌可以产生AMA,并且小鼠肝脏呈现出与PBC患者相似的肝脏组织学特征改变[20]。

5营养:

多系统研究结果表明,营养缺陷可以影响免疫反应,其中,维生素D已经被证明是与先天和适应性免疫相关的调制器,低水平的维生素D与许多自身免疫性疾病相关,如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病等。

PBC患者常伴有维生素D和钙吸收不良,表现为骨密度降低和骨软化。低水平的维生素D可能是诱发PBC的一个潜在因素,最近的研究指出维生素D的水平与PBC疾病的严重程度及对熊去氧胆酸治疗的反应性有关[21];监测PBC患者维生素D水平并使用维生素D补充剂是明智之举[22]。重视营养与自身免疫之间关系的研究,可以帮助理解这个新领域,改进对患者的管理。

6其他:

(1)吸烟:吸烟已被证明能改变细胞因子的释放,增加自身免疫调节促炎细胞因子(白细胞介素1、6、8和肿瘤坏死因子α)释放水平,降低抗炎细胞因子释放水平,影响对激素平衡的调制。吸烟涉及到内分泌、免疫等系统,机制相当复杂[23];香烟内富含的多萜醇糖蛋白可以刺激自身反应性淋巴细胞增殖,内含苯的卤代物可以模拟自身抗原,这些可能参与PBC的发生[20]。(2)紫外线:皮肤是机体对抗外界各种病原体的第一道屏障。对易受影响的个体,紫外线也是能够导致自身免疫性疾病的环境因素[24]。紫外线照射可能会导致皮肤角质细胞的凋亡以及自身抗原的暴露,但与PBC之间的关系仍不是很清楚。(3)疫苗:据报道,成年人接种乙型肝炎病毒疫苗可使自身免疫疾病发病的风险增加,包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和血小板减少症等[25]。疫苗接种和自身免疫性疾病之间的关系并不清楚,可能是疫苗的主要成分及佐剂的作用,这两者都能增强自身免疫反应的效应[26]。

尽管使用染发剂、指甲油及其他化妆品可能是危险因素,但是证据还不足以令人信服,建议停止使用有些不合时宜。

三、结语与展望

PBC的病因相当复杂,目前基因易感性占优势地位,但这无法解释疾病的不同地理分布的差异和同卵双胞胎不完全一致的问题。因此,环境因素是用来填补这个空白的理想候选因素。环境因素涵盖面很广,包括接触外源性物质、微生物感染、使用某些药物、紫外线辐射等。可以说,PBC的发生、发展是在具有遗传倾向的基础上,对一个或多个环境因素失去耐受的结果。

目前我们对于环境诱因的理解仅停留在对于与其发展有关联的大量因素的怀疑,动物模型获得的数据仅能表明某些环境因素与PBC的发展紧密相关,但具体机制还有待进一步研究。另外,受到外界环境因素影响后,机体对自身组织抗原免疫耐受丧失的遗传和分子机制目前尚不清楚,但这是阐明包括PBC在内的自身免疫性疾病发病机制的关键。既然,有暴露于相关环境因素的人群,发生PBC的风险要高很多,那么这些群体有必要进行AMA检测,但是,在多大年纪、以什么频率进行检测适宜?Grshwin等[6]在研究中提过,PBC患者比对照组的收入要高,那么,除了生物、物理、化学等外界环境因素外,某些人文因素是否也发挥着我们还未







































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