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袁云骨骼肌疾病诊断策略需要不断优化

骨骼肌疾病是骨骼肌在各种病因的损害性作用下,引起肌纤维破坏或功能障碍为主要病理生理过程的一组疾病。不包括周围神经或血管病变导致的骨骼肌继发性损害。骨骼肌疾病的类型按病因分为获得性和遗传性,获得性骨骼肌疾病主要包括中毒性、外伤性和炎症性,后者包括免疫性(皮肌炎、免疫性坏死性肌病、多发性肌炎、重叠肌炎、包涵体肌炎以及罕见类型肌炎)以及感染性。遗传性骨骼肌疾病包括肌营养不良和肌病,肌营养不良包括肢带型、面肩肱型、眼咽型、眼咽远端型、远端型、强直性、假肥大型和先天性,而肌病包括代谢性、先天性和肌原纤维性。这些疾病诊断涉及的通用方法包括主要用于定位诊断的肌酸激酶、肌肉影像学、肌电图检查,主要用于定性诊断的肌肉活体组织检查(简称活检)、基因和肌炎抗体检查,上述方法的意义和重要性已经在本刊年发表的《骨骼肌疾病的诊断和治疗》一文中给予阐述。过去几年辅助检查方法迅速发展,而且随着精准医疗理念的推广,在揭示疾病发生和发展的病理生理过程中相互融合和借鉴,其价值在国内外多个肌肉病的诊断指南中得到了不同评价,各种辅助检查在诊断疾病过程中的重要程度也随之发生改变,因此需要优化不同骨骼肌疾病的诊断策略。

不同类型肌肉病治疗的措施以及预后截然不同,肌肉病诊断的关键是区别遗传性和获得性肌病。考虑到疾病治疗时间窗以及医疗经济学原则,早诊断和早治疗的前提是首先把临床资料收集完善,这是各种国内外指南均推崇的原则,那些只依靠辅助检查而诊断疾病的做法有违临床医学常规。必须在充分掌握和分析临床资料后,才可以考虑选择哪些辅助检查;必须在充分了解所选辅助检查的意义以及对所拟诊疾病的诊断敏感度和特异度,才可以决定采取这些辅助检查。最近几年肌酸激酶检查和肌电图检查在骨骼肌疾病诊断过程中依然重要,而肌肉活检、免疫学、影像学和遗传学的临床研究发展最快,有必要重新调整不同肌肉病的诊断策略,以达到更精准的目的。

主要检查方法1肌肉MRI:

主要观察骨骼肌密度(脂肪化或水肿)、骨骼肌形态(肥大或萎缩)以及病变的分布规律和发展规律。不同的骨骼肌疾病存在各自特点,有助于指导肌活检的部位、缩小鉴别诊断的范围。①肌炎:基本改变是筋膜或肌肉的灶性水肿,皮肌炎存在皮下脂肪水肿。包涵体肌炎存在非对称性下肢前部肌群和远端肌群水肿伴随脂肪化,而股直肌和大腿后部肌肉相对轻微。其他肌炎在晚期出现大腿后部肌群脂肪化,和后述的肌营养不良的个别类型酷似。②肌营养不良:基本改变是选择性的肌肉萎缩和脂肪化,常常存在少数肌肉的相对保留,部分类型伴随肌肉肥大。假肥大肌营养不良以及肢带型肌营养不良2B的骨骼肌脂肪化因有特殊的改变规律而有助于定性诊断,骨骼肌脂肪化伴随水肿见于面肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良2B、核纤层蛋白相关肌病。MRI检查发现上肢非对称性肌肉损害对于面肩肱肌营养不良的诊断具有很高的敏感度,要注意个别患者在疾病早期单独出现水肿改变而类似炎性肌肉病。③肌病:先天性肌肉病、中性脂肪沉积症和肌原纤维肌病可以发现非均匀性的骨骼肌脂肪化和萎缩,很难和肌营养不良鉴别;线粒体病和脂肪累积肌肉病表现为弥漫性轻微脂肪化,糖原累积病可以在骨骼肌脂肪化基础上出现水肿改变。而多数的离子通道病没有明显的骨骼肌影像学改变。

2肌肉活检:

肌肉活检最重要的临床意义是确定患者的肌肉病是否为免疫性疾病。首选适应证是散发肌肉病患者或基因检查不明确的家系患者,次选适应证为验证其他检查结果是否正确、明确病变程度和协助分析病变机制。①肌炎:肌肉活检为诊断肌炎的"金标准"之一,以出现肌纤维坏死和(或)再生、淋巴细胞浸润或主要组织相容性复合体-Ⅰ阳性为特点,肌纤维肥大和间质增生一般不明显。但免疫性坏死性肌病以肌纤维坏死为主,缺乏淋巴细胞浸润。抗合成酶抗体综合征的病理改变酷似皮肌炎,但存在束周区域的肌纤维坏死。包涵体肌炎会出现肌纤维镶边空泡、多种蛋白沉积、管丝包涵体。②肌病:肌肉活检是诊断肌病的金标准之一,在代谢性肌肉病可以看到具有一定程度的脂肪、糖的沉积或线粒体显著增生;在先天性肌肉病可以发现肌纤维内核位置改变、肌型比例失调、杆状体或轴空改变,不同的病理改变可以重叠出现;肌原纤维肌病的病理改变酷似肌营养不良,但以在肌纤维内发现大量异常蛋白聚集为特点。离子通道病偶尔可发现肌纤维内微管聚集,多数类型无明显病理改变。③肌营养不良:肌肉活检是诊断肌营养不良的重要手段,基本病理改变包括肌纤维肥大萎缩、间质增生明显,伴随肌纤维坏死和再生,多无炎细胞浸润。免疫组织化学染色对于疾病的诊断有时具有一锤定音之功。但许多类型的肌营养不良具有特殊的临床表现和基因突变规律而无需肌肉活检。当部分肌营养不良的基因还不明确或患者查到的基因不能确定致病性时,需要肌肉活检的支持。

3抗体检查:

肌炎抗体是重要的临床诊断生物标志物,在肌肉活检没有发现特殊改变或难以与肌营养不良进行鉴别时更有价值。肌炎抗体包括肌炎相关性和特异性抗体两大类,前者多出现在肌炎重叠综合征,后者和肌炎的特定类型或表现有关,对于分析肌肉外器官损害有很大帮助。肌炎特异性抗体包括抗信号识别颗粒、抗合成酶、抗γ转录中介因子1、抗核基质蛋白2、抗黑色素瘤分化相关基因5、抗小泛素修饰符激活酶异质二聚体亚单位、抗3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶和抗胞质5核苷酸酶1a等抗体。应当注意肌炎特异抗体仅出现在16.9%的肌炎患者,还出现在3%的健康人,偶尔出现在遗传性肌肉病中。为了查找病因,还需要检查是否存在其他结缔组织病和恶性肿瘤的抗体依据。

4基因检查:

基因检查是遗传性骨骼肌疾病诊断的"金标准"之一,但许多遗传性肌肉病的致病基因不明确,仅对部分类型的患者有诊断价值。而且许多基因突变常常导致一个谱系的疾病,而不是单独一个疾病。由于目前没有一种基因检查方法可以发现所有基因突变类型,线粒体基因还需要组织标本,选择方法的错误可以出现漏诊现象,而发现的基因异常是否具有致病性还需要分析相关的因素。假肥大型肌营养不良、肢带型肌营养不良的2B型、面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良和眼咽型肌营养不良由于其特殊的临床表现或相关年龄段的高发性可以直接通过基因检查而确诊。其他类型的遗传性肌肉病需要在分析临床表现、肌肉MRI以及肌肉活检之后进行安排,结合临床和肌肉活检的基因检查可以在45%难以确定诊断的肢带型肌营养不良患者中发现致病基因。我们发现二代测序对肢带型肌营养不良的阳性率可以提高到62.1%。一代测序不能检测到基因的肢带型肌营养不良者应用二代测序阳性率为33%。

5其他检查:

骨骼肌疾病发展到一定时间会出现心、肺功能损害以及骨骼和关节的挛缩畸形,这些伴随的临床表现需要进行相应的检查,协助评估病情。

总结与展望用于临床定位和定性诊断的各种辅助检查方法都是为了分析疾病的病理生理过程,两者在细胞器和分子水平相互融合,不能简单区分为定性和定位诊断方法。骨骼肌疾病的罕见性需要对其进行集约式多学科管理,正确分析临床表现和各辅助检查结果有助于确定肌病亚型。不同骨骼肌疾病的辅助检查有一定的顺序,面对个体初诊患者,很难遵循哪个指南,需要在思考中不断优化检查方案,一般而言:(1)对炎性肌肉病先进行肌肉MRI,而后进行肌肉活检和肌炎抗体检查;(2)对肌营养不良先进行肌肉MRI,而后依据类型选择基因检查,基于鉴别诊断进行肌肉活检;(3)对遗传性肌病先进行肌肉MRI,而后进行肌肉活检,为了分型进行基因检查。各种辅助检查均具有不完美性,在不确定中拿捏分寸进行取舍,使不同辅助检查结果能够相互验证,以便及时明确诊断。

本文来源:中华神经科杂志

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