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特发性间质性肺炎的治疗策略

随着最近特发性肺纤维化(IPF)诊断和治疗上的不断进展,有必要对特发性间质性肺炎的治疗策略进行重新评估。英国伦敦皇家Brompton医院学者近期发表了一篇综述,详细介绍了特发性间质性肺炎的治疗策略。文章发表在近期的CurrOpinPulmMed上。现全文编译如下:研究背景特发性间质性肺炎(IIPs)中不断进展的肺纤维化是临床医生最头疼的,特别是当纤维化造成肺功能严重受损、肺功能监测提示有持续恶化趋势时。对于轻度IIPs,临床上一般不会进行特别处理,而是密切随访患者病情,以期在疾病进展时进行干预。然而,大多数情况下,轻度IIPs都会进展到和重症纤维化IIPs一样难以治疗的窘境。在这篇综述中,会对IIPs的治疗策略进行归纳。本文中将常见IIPs分为3类:第一类,明确诊断的特发性肺纤维化(IPF);第二类,疑似IPF(需和慢性过敏性肺炎[CHP]或者非特异性间质纤维化肺炎[fNSIP]进行鉴别诊断);第三类,不是IPF的纤维化性疾病(包括IIPs、明显为特发性的肺部病变同时合并CHP或结缔组织疾病相关的肺间质病变[CTD-ILD]以及无法分类的间质性肺炎)。根治性干预措施的目地在于使疾病进展减慢、停止或逆转。但是因为篇幅有限,其他重要的非根治性干预措施,如氧疗和肺康复,将不会在本文中进行讨论。

从上述分类方法中可以发现,合理治疗的关键是如何将IPF和其他疾病区分开来。这种鉴别诊断的重要性是两方面的。首先,IPF是最常见的特发性肺纤维化疾病,治疗后的转归比很多恶性疾病要差。

虽然通过近几年的研究,IPF疾病进展明显减慢,某种程度上甚至可以说是“尽在掌握之中”,但是IPF治疗仍很难达到长期稳定的疗效。

但在除IPF以外的其他肺纤维化疾病中,治疗的首要目标是对疾病进展的完全控制。同样重要的发现是,“炎症/纤维化”这一致病模型(炎症导致疾病的进展)并不适用于IPF。

在IPF中进行全面抗炎和免疫抑制治疗并不能起到改善作用,因为IPF本质上只是一种“上皮/纤维化”病变。

但是“炎症/纤维化”致病模型可以广泛的在其他进展性肺纤维化疾病中进行临床应用。这些疾病均有免疫失调,包括:IIPs、明显为特发性的肺部纤维化病变(同时合并CTD-ILD或CHP)以及无法分类的间质性肺炎(不包括IPF)。但不容忽视的是,“炎症/纤维化”致病模型可能过于简化。考虑到IPF和其他常见间质性肺炎存在了互为重叠的发病机制,IPF的治疗很可能对部分非IPF、有着纤维化表型、但对免疫调节治疗耐药的患者有效。但是直到有对照研究能够证实上述这一推论之前,目前对IIPs的可行的治疗方案的选择,仍首先取决于是否明确诊断为IPF。明确诊断的特发性肺纤维化

IPF是最常见的IIPs,从诊断开始的平均生存期约为3年。从年以来,已有大量针对IPF治疗疗效的研究,但均未得到有价值的结果。

然而,最近有3个研究发现,和安慰剂对照相比,使用N-乙酰基半胱甘酸(NAC)(与泼尼松龙和硫唑嘌呤联用)可使用力肺活量(FVC)下降速率减慢。

两个研究中使用了吡非尼酮,另一个研究中使用了nintedanib。在这3篇研究发表之前,针对这类药物的临床研究只见于少量报道且研究结果往往互为矛盾,因此对这类药物的疗效不能确定。但是在年美国胸科协会大会上出现了戏剧性的一幕,新英格兰医学杂志上同时刊登了3篇NAC和安慰剂的对照研究,且研究结果均提示NAC类药物有效(其中两篇是吡非尼酮,一篇是nintedanib)。似乎间质性肺部疾病的转归将出现巨大的改变。对吡非尼酮III期ASCEND研究的初步分析发现,使用吡非尼酮治疗后,FVC下降速率显著减慢。这种改善在所有的监测时间点均能发现,疾病进展程度减慢约50%左右,在“无进展生存期”、FVC显著下降的发生率(FVC下降绝对值达到正常预测值的10%)还是FVC下降速率(包括首次和末次FVC差值以及对所有FVC数据整合后进行的斜率分析)上均有体现。研究发现,使用吡非尼酮后无进展生存期和6分钟步行距离均有显著改善。个体研究不能验证死亡率获益程度。因此,通过预先设定的52周的CAPACITY和ASCEND研究进行数据汇总后发现,使用吡非尼酮治疗后死亡率有了显著的下降。吡非尼酮治疗后呼吸困难症状的改善无显著统计学意义。在nintedanib的两个III期INPULSIS研究中发现,nintedanib治疗后FVC改善的疗效也是惊人的,类似于ASCEND研究。在汇总研究中使用线性斜率量化分析后发现,使用nintedanib治疗后,FVC下降速率降低50%。研究中使用了3种不同的数据处理模型,均提示了上述结果。其中一个研究发现,使用nintedanib后,患者自我报告的急性加重次数显著下降。而在汇总研究中也发现,使用nintedanib后,急性加重次数(预先定义)显著减少。一个研究发现,使用nintedanib后,患者生活质量显著改善。两种药物均是耐受良好的。在ASCEND研究中只有少数患者因为胃肠道副作用或皮疹而停药。这和最近的临床应用中的报道类似,即对于大多数患者吡非尼酮的的副作用是可以长期耐受的。Nintedanib研究中停药的病例较多,主要是由于腹泻,但是在nintedanib和对照组中这一比例只相差5%。总之,医生将很快能在临床实践中使用上述两种治疗方案:它们通常耐受良好,在第一年治疗期内可使IPF进展速率减半。现在需要认真考虑的是,继续在IPF患者中进行安慰剂对照研究是否有悖伦理学。即使在肿瘤学领域中这也是有争议的。可以从治疗疗效的角度来说,这类药物只是目前IPF治疗中的一个最佳治疗方案。对于这类药物的适用对象,通过最近的研究结合之前其他研究的数据,充分证明吡非尼酮或nintedanib可直接运用在在那些通过多学科综合诊断的IPF患者中,IPF患者疾病的严重程度应在这些研究包括的范围内。目前重要仍待解决的问题包括:这两种药物对于重症IPF患者和有纤维化的非IPF患者的疗效;因为这些患者可能在目前标准化治疗方案应用情况下病情仍不断进展。目前尚不清楚,这两类药物在一年治疗后是否还能继续保持疗效。将来需要







































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